Đào Sư Tích làm quan trải ba đời vua Trần Duệ Tông (1373-1377), Trần Phế Đế (1377 - 1388) và Trần Thuận Tông (1388-1398).

Ở khoa thi Hương, Đào Sư Tích đỗ danh sách thứ nhất (Hương nguyên). Vào thi Hội, thi Đình ông đều đỗ thứ nhất: Đình Nguyên, Trạng nguyên khoa Giáp Dần niên hiệu Long Khánh đời vua Trần Duệ Tông (1374). Đại Việt sử ký toàn thư chép: "Tháng 2, mùa xuân, Thượng hoàng ở cung Trùng Hoa tại Thiên Trường, thi Đình chọn tiến sĩ, cho Đào Sư Tích đỗ Trạng nguyên, Lê Hiến Phù đỗ Bảng nhãn, Trần Đình Thâm đỗ Thám hoa". Tất cả các vị đỗ khoa này gồm 50 người đều được ban yến, áo, xếp cho quan chức theo thứ bậc khác nhau. Riêng ba vị đỗ tam khôi, được ân vinh đi chơi phố ba ngày.Tháng 5 năm Tân Dậu (1381), ông được bổ nhiệm chức Nhập nội hành khiển hữu ti Lang trung. Tháng 12 năm Nhâm Tuất (1382), Thượng hoàng Trần Nghệ Tông ngự ở điện Bảo Hòa cho triệu tập các quan viên trong triều là Thiêm tri nội mật viện sự Nguyễn Mậu Tiên. Lang Trung bộ Lễ Phan Nghĩa và gia thần Vũ Hiến Hầu (không rõ tên) để hỏi các việc cũ, sai biên chép, làm thành bộ Bảo Hòa điện dư bút gồm tám quyển, ghi chép theo ngày tháng để dạy vua Phế Đế, Đào Sư Tích được Thượng hoàng sai viết bài tựa. Tháng 12 năm Nhâm Thìn (1392), Hồ Quý Ly bắt đầu sự chuyên quyền. Quý Ly viết 14 thiên Minh Đạo dâng lên vua Trần Thuận Tông, tỏ ý muốn sắp xếp lại bài vị Khổng Tử thờ ở Văn Miếu vì theo Hồ Quý Ly, Khổng Tử chưa phải là Tiên thánh nên không được ngồi chính giữa là vị trí của Thiên tử. Các bài Minh Đạo còn tỏ ý nghi ngờ Khổng Tử, phê phán một số nhà hiền triết của Trung Quốc cổ đại. Nhiều cận thần trong triều dâng thư can Thượng Hoàng không nên nghe theo Quý Ly. Quý Ly bèn lập mưu hãm hại. Đào Sư Tích vì liên quan tới việc này mà bị giáng xuống làm Trung thư thị lang đồng tri thẩm hình viện sự. Chán cảnh nghịch thần chuyên quyền ông cáo quan về quê mở nghề làm thuốc và dạy học. Tương truyền thời gian này ông lên cư trú tại xã Lý Hải (thôn Lý Hải, xã Phú Xuân, huyện Bình Xuyên, tỉnh Vĩnh Phúc). Năm 1394 nhà Minh có nhiều yêu sách, gây khó khăn nhằm xâm chiếm nước ta, bắt cống nạp nhiều lễ vật. Vua Trần biết Đào Sư Tích là người có tài ứng xử, học nhiều hiểu rộng, biết cách bang giao liền xuống chiếu cho mời ông về triều và cử đi sứ sang nhà Minh. Với tài năng của mình, Đào Sư Tích đã thuyết phục được vua Minh xoá bỏ được các lệ cống nạp hàng năm giữa nước Việt với nhà Minh.

Ngày 4 tháng 9 năm Bính Tý (1396), Đào Sư Tích qua đời đột ngột trong thời gian đi sứ, thọ 49 tuổi. Thi hài ông được đưa về nước mai táng tại Phủ Thiên Trường. Tưởng nhớ công lao của ông, các quan thái thú, tổng lý, hương hào vùng Cổ Lễ đã lập đền thờ thờ ông cùng với cha là Đào Toàn Bân. Sau khi mất, ông được dân xã Cổ Lễ lập đền thờ tại nguyên quán, gọi là Đào Sư Tích Từ. Ngày nay, tại chùa Cổ Lễ có tấm bia nhị Đào công từ bi (bia về đền thờ hai cha con ông họ Đào) chép về công việc ấy. Tại làng Lý Hải, ông được cũng thờ ở Miếu quốc tế (Miếu được cả nước tế tự) và được xếp là bậc danh hiền, phong phúc thần.